Непонятно, почему оно вдруг начинает пытаться открыть файл вместо обращения к апстриму? Апстрим живой, другие клиенты работают нормально. Всего таких клиентов примерно 500, но нагрузка на сервер совершенно смешная, LA физического хоста выше двух не поднимается, максимум RPS было около 80, средний в районе двух запросов в секунду.
Один раз что-то подобное было, когда не хватило лимита открытых файлов (тогда у каждого userdomain были прописаны отдельные лог-файлы), но это было на старой версии nginx, и пофиксилось переключением на общий лог-файл. Мониторинг каких-то аномалий не показывает.
В смысле на default_server? Не должны, да и Host в запросе виден. Клиентское приложение у всех одинаковое. Или по http вместо https? Там принудительный редирект в общем конфиге через return 301 https://$host$request_uri;